Периодическая болезнь: эволюция представлений о заболевании и подходы к диагностике и лечению
Адаптировано: Рамеев В. В., Симонян А. Х., Богданова М. В. и др. Периодическая болезнь: эволюция представлений о заболевании и подходы к диагностике и лечению. Клиническая фармакология и терапия, 2020; 29 (2): 56–68.
Периодическая болезнь (ПБ) более известна под названием
«семейная средиземноморская лихорадка».
ПБ — аутовоспалительное генетически детерминированное заболевание, которое характеризуется периодическими спонтанными воспалительными атаками с поражением кожи, серозных оболочек, суставов, желудочно-кишечного тракта, центральной нервной системы, возможностью развития амилоидоза1.
1629 г.
первое наблюдение ПБ
1945 г.
заболевание выделено как отдельная нозология: S. Siegal описал данное заболевание у 11 больных и подчеркнул распространенность среди евреев и армян1, 2
Заболевание генетически детерминировано1, 3–4

Ген MEFV (MEditerranean FeVer)

29 мутаций

Мутация в гене, кодирующем пирин, приводит к синтезу дефектного белка, и к нарушению
его контрольной функции и сохранению постоянного провоспалительного потенциала
нейтрофилов

Усиление секреции ИЛ-1β

Интенсивная продукция SAA — белка

Аутовоспаление

Серозное воспаление кожи, серозных оболочек, суставов, желудочно-кишечного тракта,
центральной нервной системы, с возможностью развития амилоидоза

Развитие вторичного АА-амилоидоза

Частота носительства мутантного MEFV1, 5–7
среди
евреев-сефардов
среди
евреев-ашкенази
среди
американских армян
от 1:16 до 1:8
(при распространенности ПБ в этой популяции от 1:250 до 1:1000)
1:135
(при распространенности ПБ 1:73000)
1:7
(армян Армении – 1:5)
На территории России широко диагностируют не только среди армян, но также у азербайджанцев, представителей разных народов Северного Кавказа, имеются также отдельные наблюдения ПБ среди русских и украинцев, преимущественно жителей южных регионов России. Таким образом, название семейная средиземноморская лихорадка оказывается не совсем точным и не может считаться предпочтительным вариантом по сравнению с названием периодическая болезнь1.
среди
евреев-сефардо
от 1:16 до 1:8
при распространенности ПБ в этой популяции от 1:250 до 1:1000
среди
евреев-ашкенази
1:135
(при распространенности ПБ 1:73000)
(среди
американских армян)
1:7
(армян Армении – 1:5)
На территории России широ широко диагностируют не только среди армян, но также у азербайджанцев, представителей разных народов Северного Кавказа, имеются также отдельные наблюдения ПБ среди русских и украинцев, преимущественно жителей южных регионов России. Таким образом, название семейная средиземноморская лихорадка оказывается не совсем точным и не может считаться предпочтительным вариантом по сравнению с названием периодическая болезнь
Дебют заболевания обычно
приходится на первые две декады жизни1

случаев впервые проявляется
у пациентов в возрасте до 10 лет

cлучаев у пациентов
к 20 годам

Преимущественная локализация воспаления в период пароксизма позволила условно выделить четыре клинических варианта течения заболевания1, 8

абдоминальный

торакальный

суставной

лихорадочный

Клинические симптомы 1, 8

Лихорадка

Перитонит

Артрит

Плеврит

Сыпь

Миалгия

Критерии диагностики ПБ1, 9

Повторяющиеся эпизоды лихорадки,
сопровождающейся перитонитом,
синовитом или плевритом

Амилоидоз АА-типа без предрасполагающих
заболеваний

Положительный эффект продолжительного
лечения колхицином

Повторяющиеся эпизоды
лихорадки

Рожеподобная эритема

Больные ПБ среди
родственников первой
степени родства

Определенный диагноз: 2 больших или 1 большой + 2 малых критерия.
Вероятный диагноз: 1 большой + 1 малый критерии.
Диагноз может оцениваться как определенный или вероятный, легкая степень тяжести ПБ может быть установлена при наличии не более 2 баллов, тяжелая — более 5 баллов1, 9
Поражение почек1, 8, 10, 11, 12
По данным медицинских источников

частота развития АА-амилоидоза на фоне ПБ 22,5–41,3 %

АА-амилоидоз при ПБ проявляется на втором-третьем десятилетии жизни

срок возникновения хронической болезни почек при ПБ имеет широкий временной диапазон (от 1,5 лет до 30 лет)

длительное течение ПБ, особенно с частыми эпизодами обострения в отсутствии эффективной терапии приводит к терминальной почечной недостаточности, требующей заместительной почечной терапии

Большинство исследователей подчеркивают прямую зависимость между риском развития АА-амилоидоза и длительностью, клиническим вариантом, частотой и тяжестью атак ПБ 1, 8, 10, 11
Характерным признаком АА-амилоидоза при ПБ является преимущественное вовлечение почек, которое в тяжелых случаях чаще всего проявляется нефротическим синдромом с исходом в ХБП1. Чаще пациенты обращаются к врачу именно в связи с отеками уже на стадии нефротического синдрома. Редко у пациентов можно отметить дебют поражения почек с азотемией (снижение СКФ, повышение уровня креатинина), без нефротического синдрома, который развивается позже1.
Течение АА-амилоидоза в отсутствии лечения имеет неуклонно прогрессирующий характер.
Средняя продолжительность жизни от момента выявления протеинурии составляет от 6 мес до 18 лет, в среднем — 5–8 лет8, 12.
Прогноз менее благоприятный у мужчин (десятилетняя выживаемость мужчин в 7 раз ниже выживаемости женщин) и пациентов с ранним развитием нефропатии (до 30 лет)1, 13.
Результаты собственного исследования клиники Тареева (Рамеев В. В. и соавторы)1
По степени тяжести заболевание распределяется14
75 %
Тяжелое течение
21,9%
Средне-тяжелое течение
4,1 %
Легкое течение
Заболевание характеризуется периодическими приступами1
39,6 %
Частые приступы
2 раз в месяц
37,9%
Частота приступов
1–2 раза в месяц
22,5 %
Редкие приступы
1 раза в месяц
82,2%
в группе
с амилоидозом
70,6%
в группе
без амилоидоза
р = 0,059364 частота приступов увеличивает вероятность развития амилоидоза, однако,
как критерий риска амилоидоза не обладает должной чувствительностью
Суставной синдром
По числу пораженных суставов
60,5 %
моноартрит
39,5 %
олигоартрит
По характеру течения
58 % острое
Рецидивирующее поражение преимущестенно голеностопных и коленных суставов длительностью до 2–3 дней (максимум 10 дней)
18,3 % затяжное
Продолжительность от 10 дней до года и более, чаще моноартриты тазобедренных, крестцово-подвздошных и коленных суставов
Суставной синдром среди больных амилоидозом наблюдался достоверно чаще, чем среди больных
без амилоидоза (соответственно, 82,2 % и 67,6 %; р = 0,0316)1.
Лабораторные проявления:

СРБ

95%
пациентов в период приступа
76%
в межприступный период

Нейтрофильный
лейкоцитоз

79%
в первые сутки приступа

СОЭ

89%
больных гиперфибриногенемией
Сложность терапии1, 15 :
у 15–20 % больных колхицин оказывается изначально неэффективным.
Новые возможности терапии
В Российской Федерации зарегистрирован канакинумаб — человеческие моноклональные IgG1 антитела к ИЛ-1, которые связываются с цитокином и блокируют его взаимодействие с рецепторами.
Данные клинических исследований канакинумаба
1.

Двойное слепое, плацебо-контролируемое, рандомизированное исследование с участием пациентов с CAPS16*

35 пациентов
97 % полный ответ на
одну инъекцию
канакинумаба
100 % больных — ответ
на лечение
канакинумаба
81 % обострения заболевания
(p < 0,001) у пациентов
группы плацебо
В конце исследования медианы концентраций СРБ и SAA нормализовались в группе канакинумаба и оставались повышенными в группе плацебо. Переносимость препарата была хорошей, хотя во время двойного слепого исследования частота инфекций в основной группе была выше, чем в контрольной.
*CAPS — криопирин-ассоциированный переодический синдром
2.

Открытое многоцентровое исследование пациентов со всеми фенотипами CAPS17

166
пациентов
Дети
и взрослые
Продолжительность
2 года
Полный ответ в течение первых 2 недель был достигнут у 78% (85 из 109) пациентов, которые впервые начали лечение канакинумабом, в то время как у остальных пациентов отмечался частичный ответ на терапию.
У 90 % больных — отсутствие рецидивов.
Лечение канакинумабом ассоциировалось с нормализацией или стабилизацией аудиограмм и отсутствием прогрессирования нарушений зрения или амилоидоза почек (у 3 из 4 пациентов).
3.

Двойное слепое, плацебо-контролируемое исследование CLUSTER18

63 больных ПБ, резистентных к колхицину + 72 пациента с MKD/HIDS** + 46 больных с TRAPS***

Частота полного ответа составила 71 %. У большинства больных лечение канакинумабом привело к значительному снижению концентрации SAA, что имеет важное значение для профилактики АА-амилоидоза. На основании полученных данных канакинумаб был зарегистрирован для лечения больных ПБ, резистентной к колхицину, в поддерживающей дозе 300 мг каждые 4 недели.
Таким образом, главным препятствием в диагностике и лечении больных ПБ остается низкая информированность врачей об этом заболевании, в то время как в этнических группах высокого риска заболевание встречается с частотой 1–3 на 1000.
**HIDS/MKD — гипер-IgD-синдром/синдром дефицита мевалонат-киназы
*** TRAPS — периодический синдром, ассоциированный с рецепторами к фактору некроза опухоли
  • Адаптировано Рамеев В. В., Симонян А. Х., Богданова М. В. и др. Периодическая болезнь: эволюция представлений о заболевании и подходы к диагностике и лечению. Клин. фармакол. тер. 2020; 29 (2): 56–68. DOI 10.32756/ 0869-5490-2020-2-56-67.
  • Siegal S. Benign paroxysmal peritonitis. Ann. Intern. Med. 1945; 23: 1.
  • International FMF Consortium. Ancient missense mutations in a new member of the RoRet gene family are likely to cause familial Mediterranean fever. Cell. 1997; 90: 797.
  • Pras E., Aksentijevich I., Gruberg L. et al. Mapping of a gene causing familial Mediterranean fever maps to the short arm of chromosome 16. N. Engl. J. Med .1992; 326: 1509.
  • Yuval Y., Hemo-Zisser M., Zemer D. et al Dominant inheritance in two families with familial Mediterranean fever. Am. J. Med. Genet. 1995; 57: 455.
  • Rogers D., Shohat M., Petersen G. et al. Familial Mediterranean fever in Armenians: autosomal recessive inheritance with high gene frequency. Am. J. Med. Genet. 1989; 34: 168.
  • Ajrapetyan H., Hovanessyan Z., Shahsuvaryan G., Sarkisian T. The spectrum of MEFV mutations in Armenian population. Clin. Exp. Rheumatol. 2002; 20 (26): 89, abstract C16.
  • Виноградова О. М., Периодическая болезнь. М. Медицина, 1973.
  • Pras E., Shinar Y., Shoham N. et al. Genotype-phenotype assessment of four common genotypes among patients with familial Mediterranean fever, and a possible effect of the R202Q Polymorphism. In: Familial Mediterranean fever II International Conference. Antalya, Turkey, 2000, 82.
  • Айвазян А. А. Периодическая болезнь. Ереван, Айастан, 1982.
  • Zemer D., Revach M., Pras M. et al. A controlled trial of colchicine in preventing attacks of familial Mediterranean fever. N. Engl. J. Med .1974; 291: 932–934.
  • Sohar E., Gafni J., Chaimow M. et al. FMF. A survey of 470 cases and review of the literature. Am. J. Med. 1967; 43: 227–253.
  • Васильева Н. А. Выживаемость и прогноз при периодической болезни (с амилоидозом и без амилоидоза). Дисс. канд. мед. наук. Москва, 1989.
  • Рамеев В. В., Козловская Л. В., Саркисова И. А., Симонян А.Х. Генетические аспекты периодической болезни и ассоциированного с ней амилоидоза. Терапевтический архив. 2002; 6: 80–83.
  • Козловская Л. В., Чегаева Т. В., Рамеев В. В. Новое в классификации, диагностике и лечении амилоидоза. Российский медицинский журнал. 2000; 2: 46.
  • Lachmann H.J., Kone-Paut I., Kuemmerle-Deschner J.B., et al. Use of canakinumab in the cryopyrin-associated periodic syndrome. N Eng J Med 2009;360(23): 2416-25.
  • Kuemmerle-Deschner JB, Hachulla E, Cartwright R, et al. Two-year results from an open-label, multicentre, phase III study evaluating the safety and efficacy of canakinumab in patients with cryopyrin-associated periodic syndrome across different severity phenotypes. Ann Rheum Dis 2011;70(12):2095-102.
  • De Benedetti F., Gattorno M., Anton J. et al. Canakinumab for the treatment of autoinflammatory recurrent fever syndromes. N. Engl. J. Med. 2018; 378: 1908–1919.
  • Салугина С. О., Федоров Е. С., Кузьмина Н. Н. Современные подходы к диагностике, лечению и мониторингу пациентов с криопирин-ассоциированными периодическими синдромами (CAPS). Современная ревматология. 2016; 10 (2): 4–11.
  • Сайт Медико-генетического научного центра имени академика Н. П. Бочкова. https://med-gen.ru/spetcialistam/nauchnye-diagnostichekie-programmy/programma-diagnostiki-nasledstvennykh-autovospalitel-nykh-zabolevanii/